РИСУНОК 2. Выживаемость при лечении децитабином пациентов в возрасте ≥60 лет и в возрасте <60 лет.

Из 87 пациентов, нуждавшихся в переливании эритроцитарной массы, или с уровнем гемоглобина <10 г/дл, у 40 пациентов (46%) уровень гемоглобина либо повысился на ≥1,0 г/дл, либо пациенты стали независимыми от гемотрансфузий. Особенно значимым был ответ с точки зрения тромбоцитопении. Из 83 пациентов с уровнем тромбоцитов до лечения <100×10⁹/л, у 41 пациента (49%) количество тромбоцитов в итоге достигло ≥100×10⁹/л. Такой ответ на лечение также был отмечен у 5 из 19 пациентов (26%), уровень тромбоцитов у которых до лечения составлял <20×10⁹/л, у 17 из 35 пациентов (48%), уровень тромбоцитов у которых до лечения составлял от 20×10⁹/л до 50×10⁹/л, и у 19 из 29 пациентов (66%) с уровнем тромбоцитов от 51×10⁹/л до 99×10⁹/л. Частота 2-летней выживаемости в 3 группах составила 19%, 46% и 48% соответственно. Частота 1-летней выживаемости, отсчитываемая с начала 3 месячного лечения в соответствии с ответом тромбоцитов на терапию (>100×10⁹/л), составила 88% для пациентов, ответивших на лечение, и 63% - для не ответивших P = 0,001). В соответствии с критериями ответа IWG 50 из 83 пациентов (60%) с уровнем тромбоцитов до лечения <100×10⁹/л показали ГУ-T, у каждого уровень тромбоцитов увеличился с <20×10⁹/л до >20×10⁹/л, и было выявлено минимум 100% увеличение (10 из 19 пациентов; 53%) или абсолютное увеличение количества тромбоцитов ≥30×10⁹/л (40 из 64 пациентов; 62%), которое продлилось ≥2 месяцев.

Цитогенетические аномалии до начала лечения имели место у 69 из 115 пациентов, получавших децитабин (Таблица 3). Полный цитогенетический ответ наблюдался у 24 из 69 пациентов (35%), включая 14 пациентов из 21, у которых был отмечен полный морфологический ответ, у 8 из 28 пациентов – частичный ответ, и 2 пациента, не ответили на лечение в соответствии с критериями IWG. Полный цитогенетический ответ был отмечен еще у 11 пациентов (16%). В первом отчете по полному морфологическому ответу у 11 пациентов из 21 выявлялись стойкие хромосомные аномалии, которые исчезли в процессе лечения децитабином у 4 из 11 пациентов (36%; или у 4 из 21 пациента в целом; 19%).

Данные цитогенетического ответа и выживаемости пациентов с различными хромосомными аномалиями приведены в Таблице 3. Таблица 4 является сводной таблицей по данным морфологического и цитогенетического ответа в соответствии с критериями IWG.

Соотношение между морфологическим и цитогенетическим ответом (69 пациентов с цитогенетическими аномалиями до лечения)

Прогностические факторы в отношении ответа на лечение и выживаемости при лечении децитабином

Для того, чтобы оценить, может ли быть получен положительный эффект при лечении децитабином у выбранных пациентов, мы использовали одномерный (Таблица 5) и многомерный (Таблица 6) анализ для оценки прогностических факторов в отношении полного ответа и выживаемости при терапии децитабином. Частота полного ответа была выше у пациентов с промежуточным-1 риском заболевания по IPSS, но данная тенденция не так значима, учитывая малое количество пациентов. Выживаемость была больше, как и ожидалось, в группе с промежуточным риском по сравнению с группами высокого риска по IPSS (Рисунок 3). При проведении многомерного анализа в качестве независимых и неблагоприятных прогностических факторов в отношении полного ответа по критериям IWG были выбраны следующие: ранее проводившаяся терапия МДС p=0,02), превалирование МДС над ХММЛ p=0,02) и длительное течение МДС p=0,03). У пациентов без данных факторов, с одним-двумя, либо со всеми тремя неблагоприятными факторами частота полного ответа составила 53%, 16%, и 7% соответственно (Таблица 6).

Для проведения многомерного анализа прогностических факторов в отношении выживаемости следующие факторы были выбраны в качестве независимых и неблагоприятных прогностических факторов: аномалии 5 или 7 хромосомы p<0,01); пожилой возраст P < 0,01), и ранее проводившееся лечение МДС без применения факторов роста P = 0,01). У пациентов без вышеуказанных факторов, с одним-двумя или тремя неблагоприятными факторами частота 18-месячной выживаемости составила 82%, 50%, и 33%, соответственно (Таблица 6).

Экстрамедуллярные побочные эффекты у 115 пациентов включали: слабость 1 и 2 степени у 5% пациентов, боли в костях 1 и 2 степени у 10% пациентов и 3 и 4 степени у 4% пациентов; транзиторная дисфункция печени 1 и 2 степени у 11% пациентов и 3 и 4 степени у 4% пациентов, кожные выспания 1 и 2 степени у 1% пациентов, тошнота и рвота 1 и 2 степени у 17% пациентов, диарея 1 и 2 степени у 2% пациентов, и другие побочные эффекты 1 и 2 степени у 11% пациентов. Побочные эффекты, обусловленные миелосупрессией, по данным 967 курсов лечения включали: фебрилитет неясного генеза – 3% из проведенных курсов, установленная бактериальная инфекция – 4%, пневмония – 2,5%, подтвержденное или предположительное наличие грибковой инфекции – 0,7%, кровотечение 1 и 2 степени – 5%, и кровотечение 3 и 4 степени кровотечения – 1%. Госпитализация по поводу осложнений потребовалась в 14% проведенных курсов. При среднем количестве ≥7 курсов, 39 из 115 пациентов (34%) вообще не нуждались в госпитализации. Смертность в первые 3 месяца была очень низкой и в основном связана с осложнениями, вызванными миелосупрессией или прогрессированием заболевания.

В настоящем исследовании низкоинтенсивная терапия децитабином показала хорошие результаты. Частота полного ответа на лечение децитабином составила 35%, общая частота ответа – 70%. При рандомизации по байесовскому методу¹⁴ была выбрана схема назначения децитабина 20 мг/м²внутривенно один раз в день в течение 5 дней, так как при применении этой схемы была выявлена самая высокая частота полного ответа. Ранняя (6 недель) смертность (3%) и смертность в течение 3 месяцев (7%) были ниже, чем те же показатели в первоначальных исследованиях с применением интенсивной химиотерапии.⁷ Это говорит об удовлетворительной общей выживаемости при лечении децитабином (средняя выживаемость, 22 месяца) (Рисунок 1). Как и ожидалось, показатель выживаемости был ниже среди пожилых пациентов по сравнению с более молодыми пациентами (Рисунок 2). Эти данные позволяют присвоить децитабину потенциальную роль в качестве средства поддерживающей постинтенсивной химиотерапии у пациентов с МДС высокого риска или ОМЛ, как часть стратегии непрерывного введения комбинации препаратов, не дающих перекрестных реакций.

Рисунок 3. Выживаемость на фоне лечения децитабином в зависимости от риска по Международной шкале оценки прогноза IPSS).

 

Среднее количество курсов составило ≥7; среди пациентов, участвовавших в исследовании в течение 6 месяцев наблюдения, среднее количество курсов составило ≥10. Эти данные позволяют надеяться на улучшение наших знаний в области лечения МДС и цитопении, а с учетом знания о том, что для получения полного ответа необходимы множественные курсы лечения, большинство пациентов (97%) должны получить ≥3 курсов для оптимизации лечения и оценки ответа.

Данные результаты выгодно отличаются от результатов, полученных в более ранних рандомизированных исследованиях децитабина и 5-азацитидина.^10,11 Частота полного ответа на лечение децитабином в текущем исследовании составила 35% (медиана ≥7 курсов): 9% - в рандомизированном исследовании децитабина (в среднем 3 курса) и 6% - в исследовании 5-азацитида (в среднем 9 курсов).²⁰ Данные различия могут быть связаны с более высокой интенсивностью введения децитабина в настоящем исследовании по сравнению с таковой в рандомизированном исследовании. Однако высокая частота полного ответа на лечение децитабином в текущем исследовании по сравнению с данными по 5-азацитидину, учитывая сравниваемое число курсов и тот факт, что промежуточный-2 риск по IPSS был зафиксирован у 45% пациентов в настоящем исследовании против 28% пациентов в исследовании азацитидина, предполагает возможное терапевтическое преимущество децитабина. Эти данные также можно объяснить различиями в группах наблюдения, в интенсивности терапии (курсы проводились каждые 4 недели по сравнению с 6-8 неделями) или другими факторами. Данные результаты необходимо оценить в рандомизированном исследовании децитабина в сравнении с 5-азацитидином при МДС.

Интерес также представлял характер цитогенетического ответа на лечение децитабином. При интенсивной химиотерапии полный морфологический ответ проявлялся быстро (в течение 1-го или 2-х курсов) и всегда представлял собой ранний полный цитогенетический ответ. Среднее количество курсов лечения децитабином, в которых был получен полный ответ, составило 3 (от 1 до 9 курсов). Среди 69 пациентов, у которых наблюдались хромосомные аномалии до лечения децитабином, у 52% были выявлены стойкие хромосомные аномалии при первом установленном полном морфологическом ответе, эти аномалии перестали выявляться при продолжении лечения еще у 19% пациентов. Примечательно, что частота полного цитогенетического ответа составила 44% при лечении леналидомидом, а частота морфологического полного ответа у пациентов с МДС и хромосомными аномалиями 5q – только 27%²¹. Это позволяет предположить, что у некоторых пациентов полный ответ мог быть не учтен ввиду наличия стойких диспластических изменений, которые могли быть индивидуальны или связаны с лечением в большей степени, нежели вызваны стойким заболеванием.

С помощью многомерного анализа были выявлены прогностические факторы в отношении полного ответа и выживаемости при лечении децитабином. Эти факторы помогают оценить разброс частоты полного ответа (от 7до 53%) и выживаемость (частота 1,5-летней выживаемости, 33-82%) и информировать пациентов об ожидаемых результатах лечения децитабином по сравнению с применением другой терапии.

Пациенты, направленные в Онкологический Центр М.Д. Андерсона при Университете штата Техас, как правило, показывали худшие результаты в исследовании, нежели пациенты с недавно выявленным МДС. Возможно, это связано с тем, что их направление в Центр было вынужденным в процессе заболевания, под действием событий/факторов, которые потребовали заключения другого специалиста или смены терапии (например, ухудшение цитопении, необходимость в применении симптоматической терапии, отсутствие эффекта от проводимого ранее лечения). Например, средняя выживаемость пациентов с промежуточным-1 риском по IPSS составляет 1,2 года у тех, кто был направлен в наш институт,⁷ по сравнению с 3,6 годами в оригинальном исследовании по IPSS.⁵ В модели IPSS были исключены пациенты, ранее получавших лечение (только 65 из 816 пациентов (8%) ранее получали лечение в минимальных объемах). Предшествующее лечение МДС имело место у 61% наших пациентов. Прогноз у таких больных, как правило, был значительно хуже (как показал многомерный анализ) и несравним с данными по пациентам, не получавшим лечения ранее. Более того, в исследовании по IPSS не оценивали пациентов со вторичным МДС и ХММЛ с количеством лейкоцитов >12×10⁹/л. Таким образом, применение IPSS в текущем исследовании могло быть ограничено тем фактом, что большинство пациентов ранее получали лечение, и у 30% был диагностирован вторичный МДС. Применение измененной IPSS, в которой учитывается длительность течения МДС, объем проведенной ранее терапии и вторичный МДС, помогает оценить прогноз для всех пациентов с МДС с любыми нюансами в течении заболевания.

Профиль токсичности децитабина был допустимым. Экстрамедуллярные токсические эффекты наблюдались редко. Осложнения, обусловленные миелосупрессией, были приемлемыми в рамках настоящего исследования. Случаи госпитализации по поводу эпизодов фебрилитета встречались в 14% на курс лечения. Случаи однократной госпитализации пациентов возрастали с увеличением числа проводимых курсов эффективной терапии. Таким образом, при среднем количестве ≥7 курсов, 66% пациентов потребовали однократной госпитализации. Описанные случаи тяжелых (в основном связанных с миелосупрессией) осложнений в исследовании азацитидина составили 60%²⁰, наши результаты были аналогичными.

Таким образом, настоящее исследование выявило удовлетворительные более отдаленные результаты при лечении децитабином, как средством гипометилирующей низкоинтенсивной стратегии у пациентов с МДС повышенного риска. Нами также были определены прогностические факторы, позволяющие предсказать шанс получения полного ответа и выживаемости.

1. Faderl S, Kantarajian H. Novel therapies for myelodysplastic syndromes. Cancer. 2004; 101: 226-241.
2. Faderl S, Kantarajian H. Myelodysplastic syndromes. In: DeVita V, Hellman S, Rosenberg S, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7^th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2005:2144-2154.
3.  Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 1982:51:189-199.
4. Harris N1, Jaffe ES, Diebold J, et al. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting, Airlie House, Virginia, November 19 J Сlin Oncol. 1999;17: 3835-3849.
5. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al. International Scoring System for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood. 1997:89:2079-2088.
6.  Gatto S, Ball G, Onida F, Kantarjian HM, Estey EH, Beran Contribution of beta-2 microglobulin levels to the prognostic stratification of survival in patients with myelodysplastic syndrome (MDS). Blood. 2003:102:1622-1625.
7.  Estey E, Keating M, Pierce S, Beran M. Application of International Scoring System for myelodysplasia to M.D. Anderson patients. Blood. 1997:90:2843-2844.
8. Kantarjian H, Beran M, Cortes I, et al. Long-term follow-up results of the combination of topotecan and cytarabine and other intensive chemotherapy regimens in myelodysplastic syndrome. Cancer. 2006:106:1099-1109.
9. Cutler CS, Lee SJ, Greenberg P, et al. A decision analysis of allogeneic bone marrow transplantation for the myelodysplastic syndromes: delayed transplantation for low-risk myelodysplasia is associated with improved outcome. Blood. 2004:104:579-585.
10. Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al. Randormized controlled trial of azacytidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol. 2002:20:2429-2440.
11. Kantarjian H, Issa JP, Rosenfeld CS, et al. Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes: results of a Phase III randomized study. Cancer. 2006;106:1794-1780.
12. Kantarjian H, Oki Y, Garcia-Manero G, et al. Results of a randomized study of three schedules of low-dose decitabine in higher risk myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia. Blood. In press.
13. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, et al. Revised recommendations of the International Working Group for Di­agnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. / Clin Oncol. 2003:21:4642-4649.
14. Berry DA. Bayesian clinical trials. Nat Rev Drug Discovery. 2006;5:27-36.
15. Cheson BD, Bennett JM, Kantarjian H, et al. Report of an International Working Group to standardize response criteria for myelodysplastic syndromes. Blood. 2000:96:3671- 3674.
16. Cheson BD, Greenberg PL, Bennett JM, et al. Clinical appli­cation and proposal for modification of the International
    Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia. Blood. 2006:108:419^125.
17. Mantel N. Evaluation of survival data and two new rank order statistics arising in its consideration. Cancer Chemother. Rep. 1966:60:163-170.
18. Cox D. The Analysis of Binary Data. London: Chapman &Hall; 1970.
19. Cox DR. Regression models and life tables. / R Stat Soc B. 1972:34:187-220.
20. Kaminskas E, Farrell A, Abraham S, et al. Approval sum­mary, azacitidine for treatment of myelodysplastic syn­drome subtypes. Clin Cancer Res. 2005; 11:3604-3608.
21. List A, Dewald G, Bennett J, et al. Hematologic and cytogenetic (CTGJ response to lenalidomide (CC-5013) in patients with transfusion-dependent (TD) myelodysplastic syndrome (MDS) and chromosome 5q31.1 deletion: results of a multicenter MDS-003 study. J Clin Oncol. 2005;23:2s. Abstract 5.